發現和開發一個新的化學實體並使之作為新藥推向市場是一個漫長、費力且昂貴的過程,因為發現具有良好活性、選擇性、穩定性和安全性的新化合物的機率很低。醫藥公司從數千種可能對疾病或人類病情產生積極影響的化合物開始,投入十二年以上時間和幾十億美元,如果幸運的話,其中一種化合物可以投入市場。開發藥物是一項風險極大的投資,由於人體的特殊性,使得研發過程充滿了不確定性。花費巨資研發的藥物好不容易通過了早期臨床實驗,卻倒在最後一關的比比皆是,而且越往後失敗,代價越高。目前的主要方法——培養皿中的細胞培養和動物實驗,還不能很好地預測人體器官對藥物的反應。實際上,由於藥物毒性或缺乏療效,大約有90%的新藥在臨床實驗中失敗。因此,醫藥行業需要更好的藥物療效預測工具,使得新藥能夠更早且更便宜地進行篩選實驗。毒性測試也是其它一些行業關注的內容,如化妝品、農產品和消費食品,同樣要需要類似醫藥行業的解決方案,尤其是某些國家或地區禁止進行動物實驗。

新药研发及商业化历程

新藥研發及商業化歷程

器官芯片(Organs-On-Chips)是一種利用微加工技術,在微流控芯片上製造出能夠模擬人類器官的主要功能的仿生系統。除了具有微流控技術微型化、集成化、低消耗的特點外,器官芯片技術能夠精確地控制多個系統參數,如化學濃度梯度、流體剪切力,以及構建細胞圖形化培養、組織-組織界面與器官-器官相互作用等,從而模擬人體器官的複雜結構、微環境和生理學功能。經過近幾年來的快速發展,研究人員已經在微流控芯片上實現了眾多人體器官的構建,如芯片肝、芯片肺、芯片腸、芯片腎、芯片血管、芯片心臟以及多器官芯片等。不僅如此,知名研究單位和製藥公司之間的合作已使器官芯片步入了實用階段。荷蘭生物技術公司Mimetas研發 了一種芯片腎,並與幾家製藥公司達成了應用合作協議將其用於藥物篩選。另外,強生公司也計劃利用哈佛大學wyss生物工程研究所隸屬Emulate公司的人體血栓仿真芯片系統進行藥物試驗,並利用肝芯片測試藥物的肝毒性。本報告詳細介紹了器官芯片的關鍵技術及相關公司的投資情況。

基于微流控技术的芯片肺的结构

基於微流控技術的芯片肺的結構

器官芯片公司的投资金额

器官芯片公司的投資金額

器官芯片:小市場、好前景、大炒作
2000年左右,一些先驅者就開始研發器官芯片了,但2010年之後才真正加速發展,這主要受益於由於資金支持和媒體宣傳。雖然醫藥行業的公司對此充滿期望,但是今天仍然沒有看到一個真正的市場。我們預計2016年器官芯片產品及服務的整體銷售額不超過750萬美元。實際上,目前還很少有公司處於器官芯片的生產和商業化階段。大多數公司都是大學實驗室的附屬機構,正在通過與醫藥行業公司的迭代過程來改進其器官芯片。醫藥和化妝品公司渴望測試不同的器官芯片解決方案,以評估哪種技術最適合於何種類型的測試實驗,但是他們還是偏於保守,如果廣泛採用該技術,需要花費一定的時間。

根據器官芯片的採用速度,以及器官芯片公司克服技術挑戰和擴大生產的能力,2017~2022年的複合年增長率位於38%~57%之間,2022年的市場規模位於6000萬美元~1.17億美元之間。未來五年僅僅是第一步,從中長期來看,器官芯片有可能形成數十億美元的市場。道德問題也是這個新市場的核心驅動因素之一:每年全世界有超過1億隻動物用於測試實驗,那麼這就可以採用基於微流控技術的器官芯片代替。雖然媒體大肆報導以及技術研發人員充滿積極性,但是也不應該掩蓋“器官芯片的採用仍然面臨著重重障礙”的問題。由於行業公司和政府機構對器官芯片技術寄予厚望,因此投資源源不斷。大型製藥和化妝品公司,如歐萊雅、輝瑞、強生和賽諾菲等,已經與器官芯片開發人員建立了合作夥伴關係,並相信該技術將改變現有和正在開發的產品效能和毒理學測試現狀。

器官芯片市场预测

器官芯片市场预测

多個技術挑戰仍有待攻克
儘管器官芯片技術的前景美好,但是我們仍然沒有看到產業界的廣泛採用,目前還有一些主要的技術挑戰仍然需要解決。其中一個挑戰就是:必須驗證能夠成功地將幾個器官芯片連接在一起,以準確地模擬全身對藥物的反應情況。幾家公司正在研究多器官模型,但是整個“人體芯片(body on a chip)”的功能尚未成為現實。為了應對各種需求,器官芯片公司正通過研發不同類型的器官芯片使其產品多樣化。另一個挑戰是:根據市場需求的狀況,如何將每週或每月的數十個芯片的產量提升至更多的數量。事實上,很少有公司已經考慮過器官芯片的量產階段問題。大多數器官芯片基於微流控技術,這意味著微流控芯片晶圓代工廠將越來越多地接收到來自器官芯片初創企業的製造需求,其中一些代工廠甚至開始為器官芯片企業提出了量身定制的方案。這也顯示了這一領域的巨大潛力。還有一個挑戰是:現有設備的標準化和兼容性將成為廣泛採用器官芯片的主要條件之一。

不同类型的器官芯片适用于药物研发的不同阶段

不同類型的器官芯片適用於藥物研發的不同階段

 

Mimetas是一家位於荷蘭萊頓的生物科技公司,公司的OrganoPlates®能夠提供高通量人體組織和疾病模型。 Mimetas是器官芯片生物領域的先驅,已經和大多數頂級製藥公司和科學家們展開合作。未來中長期內,器官芯片技術有潛力成為數十億美元的市場,因為該技術或許能幫助業界每年節省下數十億美元。 Yole分析師在今年發布的《器官芯片-2017版》報告中做了詳細的情況分析(現實並樂觀),該市場在2017-2022年期間的複合年增長率為38~57%,預計到2022年市場規模為6000萬美元至1.17億美元,這僅是器官芯片市場跨出的第一步。在此背景下,Yole分析師採訪了Mimetas公司的聯合創始人兼總經理Paul Vulto博士。

Yole Developpement(以下簡稱YD):您能否為我們解釋Mimetas創立背後的歷史,以及公司現在的架構?

Paul Vulto(以下簡稱PV):MIMETAS成立於2013年,2017年已經發展到擁有50多名員工。我們在荷蘭、美國馬里蘭州和東京設有辦公室。 MIMETAS與全球排名前20的製藥公司幾乎都有合作,就芯片銷售和模型轉換而言,目前我們是市場領導者。

YD:能否為我們介紹OrganoPlates®的技術特性,這些技術參數又是如何響應製藥公司在藥物開發過程中的需求的?

PV:MIMETAS的組織模型都由3D細胞外基質支持。在不需要人工膜的情況下,我們進一步推動罐流、腎小管和血管的生長,並建立共培養模型。這種技術達到了前所未有的生物學水平。令人驚嘆的是該技術無需為使用方便性,吞吐量或外圍設備做出妥協。 OrganoPlate®是一個非常簡明的平台,任何終端用戶都能使用,同時也能實現21世紀的3D生物組織模型。其中一個關鍵特性是PhaseGuide技術,該技術能使膠原蛋白或基質膠等細胞外基質凝膠在有組織的通道內分層。我們使用表面張力技術代替塑料薄膜來形成層狀輪廓。

YD:OrganoPlates®所針對的應用包括哪些,已經推出和正在開發的生物模型分別是什麼?

PV:OrganoPlate®平台是一個通用細胞培養平台,所有組織都是3D的,以分層方式由多種細胞類型建立而成。然而,MIMETAS已經與客戶密切合作,推出了一批到目前為止,從理論上說最為先進的精選模型:包括腎臟模型、腸道模型、血管模型、中樞神經系統模型(腦部)、肝臟模型以及腫瘤模型。

YD:就OrganoPlates®的製造而言,你能為我們透露更多材料相關的信息嘛,以及為什麼會選擇這些材料?

PV:為了確保與標準顯微鏡和機械操作的最大兼容性,我們堅持選擇微量滴定板。其微流控芯片由170微米薄的玻璃組成,以確保顯微鏡效果達到最高水平。 MIMETAS的OrganoPlates®因此成為所有高內涵成像應用的理想平台。

YD:Mimetas已經與多家頂級製藥公司取得合作,商業模式是怎樣的?服務營收與直銷之間會混合嘛?

PV:MIMETAS與客戶緊密合作,將3D共培養模型推向更高的水平。這一過程包括對細胞來源、細胞外基質、流速、生長培養基、細胞密度等的選擇。我們與製藥公司取得很好合作的例證已經發表在最近的《自然通訊》(Nature Communications)雜誌上,我們與羅氏公司(Roche)共同開發了高通量腸粘膜通透檢測系統,目前已經在羅氏公司獨立使用。每個製藥客戶都有其特定的問題和需求,MIMETAS團隊與他們共同合作,根據客戶需求設置模型和檢測系統。一旦完成,我們會將模型轉交給客戶,客戶自行運行並進一步對系統進行優化。最終,MIMETAS要做的就是專注於OrganoPlates®的銷售,以及建立3D細胞培養的新標準。

藥物開發過程中的里程碑

YD:監管機構如何參與器官芯片的開發和驗證?有哪些舉措能加快整個市場對器官芯片的採用?

PV:我們與歐洲和美國的監管機構保持密切互動。他們對我們的技術非常感興趣,也關注到市場對已經得到驗證的3D人體組織模型替代不夠理想的動物模型的需求。讓這些機構信服的途徑是提供相關驗證研究的數據。而正確的驗證結果只能與那些終端用戶——製藥行業共同合作完成,這正是我們努力的方向。

YD:器官芯片技術發展至今,研究人員已經做了很多工作去改善模型,開發者應該關注哪些其它方面的增長領域呢?例如流量管理、嵌入式傳感器、多種器官組合等……

PV:目前為止,關於OrganoPlate®的公開信息只是冰山一角,我們的工程師圍繞該平台開發了一個生態系統,可以勾選所有常規檢測。此外,就模型建設而言,我們還未完成對平台靈活性的探索。事實上,多器官組合確實是一條有潛力的前進路線,但在我們的優先級列表中並不處於最高地位。

YD:器官芯片有何競爭技術?

PV:我們目前正在與傳統的細胞遷移實驗系統競爭,我們的方案更易於使用,能夠提供遠超競爭技術的成像質量,還將3D和流體技術增加到我們的模型中來,並且我們完全沒有使用人造膜。綜上,科學家們在不遠的將來完全沒有任何理由繼續採用細胞遷移實驗系統。

YD:現在已經有很多關於將多個器官芯片連接起來創建出一個人體芯片的討論,你對人體芯片有何看法?

PV:我認為這是一個有意思的概念,這其中存在無限的可能性。然而,我們不應該對此抱太大希望。對優秀的微流控芯片工程師而言,將幾個培養室連接起來不是難事。真正的挑戰是讓這些數據點具有實際意義。這就意味著每個單獨的器官模型需要被充分優化並驗證,以實現其目的。隨後,相互關聯的器官模型應以相同的方法進行優化和驗證。這是一個指數級複雜水平的過程,對商業化應用而言太早了些。

YD:您認為器官芯片開發商會面臨的最大挑戰是什麼?

PV:現如今,MIMETAS所面臨的最大挑戰是讓終端用戶相信過時的2D模型根本不夠好,同時為他們展示灌注的3D細胞培養並不一定比2D模型複雜。到目前為止,我們一個個地說服了我們的客戶,也希望這一概念能更快傳播開來,最終3D灌注組織培養能夠成為整個細胞生物學領域的標準。

Paul Vulto博士是是生命科學領域的踐行者與企業家,他在荷蘭、德國、意大利和日本都擔任相關職務。作為MIMETAS公司的聯合創始人兼總經理,他主要負責開髮用於藥物檢測和治療方法選擇的器官芯片和組織模型芯片。過去三年時間,MIMETAS已經成長為擁有超過50名僱員的公司,並且與大多數大型製藥公司都取得了合作。 Paul獲得了電氣工程優等碩士學位,又在微系統工程獲得了優等博士學位。

MIMETAS公司為21世紀的治療提供人體組織模型。公司的核心產品OrganoPlate實現了灌注3D細胞培養,無膜共培養以及腎小管和血管培養。每個OrganoPlate包含40到96個組織,並且與標準實驗室設備完全兼容。公司的領先模型是人體腎小管、中樞神經系統、血管系統和腸道模型。 MIMETAS與全球所有主要製藥公司幾乎都展開過各種模型之間的合作,用於化合物篩選、毒性檢測、轉運和滲透性研究。最終,公司的目標是將其模型運用到臨床中去,以便針對個體患者的病變細胞做出基於循證醫學的治療選擇。

Source:YOLE

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